由中南大学糖尿病中心主办的“第十一届湘雅国际糖尿病免疫学论坛”于2016年4月23～24日在湖南长沙举行。该论坛旨在为广大糖尿病临床和科研工作者提供一个交流的平台，进一步推动我国糖尿病与免疫学相关领域的研究和应用。会议邀请了2015年美国糖尿病协会（ADA）Banting科学成就奖章的获得者、来自于美国德州大学西南医学中心的Philipp Scherer教授，以及来自中（包括香港）美两国近1000名代表到会交流。
        本次论坛设主会场与分会场，分别报告与讨论糖尿病及脂质代谢相关的临床与基础研究的最新进展，并针对相关的热点问题展开了中美双方正反辩论，并同期举办国家代谢性疾病临床医学研究中心第五次工作会议以及糖尿病诊断与治疗新进展卫星会议。内容聚焦国际前沿与热点，注重学科间的交叉问题。众多精英讲者共同烹饪了一场学术盛宴，为与会代表提供了40余场精彩纷呈的专题讲座。


一、 肥胖与糖尿病
        肥胖是由长期正能量平衡所致，即能量摄入超过能量消耗，多余的能量会以脂肪的形式储存起来。过去，人们一直将脂肪组织仅看作一个能量储存器官，Philipp Scherer教授更新了人们对脂肪组织的认识，他发现脂肪组织事实上也是一个巨大的内分泌器官，在代谢和炎症中发挥重要作用，同时发现脂肪细胞所分泌的脂肪因子——脂联素，并进一步确定了其功能。他指出关键是脂肪组织的类型而并非脂肪组织的体积与代谢状态密切相关。例如，在肥胖人群中依然存在代谢正常的人，而在体重正常的人群中也存在代谢异常者。另外，Scherer教授回顾了脂肪细胞的功能及其分泌的脂肪因子，并对相关的药物开发靶点进行了总结。Scherer教授认为有三个靶点具有临床药物开发的潜力：第一个是脂肪因子，尤其是脂肪细胞产生的脂联素，它能够通过其受体发挥作用。脂联素有两个受体，受体1和受体2，激活脂联素受体可发挥增强胰岛素敏感性的作用，这两个受体已经成为药物开发的靶点。目前正在寻找可激活受体的药物；第二个是位于受体下游的各种特殊脂质。有一类是鞘脂类，神经酰胺是鞘脂类化合物中最重要的一种。2型糖尿病或代谢综合征患者血浆和组织中神经酰胺的水平明显升高。研究发现降低神经酰胺的水平可改善胰岛素敏感性。脂联素的受体是神经酰胺有效的调节因子，激活脂联素受体可有效降低神经酰胺的水平，从而改善胰岛素敏感性。目前已有的PPARγ受体激动剂噻唑烷二酮类药物就是通过脂联素降低神经酰胺水平。FGF21也是一个治疗靶标，能以同样的方式有效降低神经酰胺水平。这是一个新的药物开发靶点，已经有许多制药公司和实验室对此进行研究；第三个则是尿苷，在空腹状态下，脂肪细胞是尿苷的主要来源。脂肪细胞可以产生高水平的尿苷。通过尿苷的生理途径，可以使脂肪细胞燃烧热量，进而减轻体重，起到改善胰岛素敏感性的作用。 


二、 代谢与炎症
        胡仁明教授将动脉粥样硬化、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝及肥胖比作“一根藤（慢性低度炎症）上的四个瓜”，由此在国际上首次提出了“代谢性炎症综合征”（Metabolic Inflammatory Syndrome，MIS）的概念，并建议将伴有4个代谢性疾病中2个或2个以上的患者诊断为MIS。近年研究证明，M1型巨噬细胞（与促炎相关）与M2型巨噬细胞（与抗炎相关）在正常情况下处于相对平衡状态，由于现代不良的生活习惯和环境变化等导致代谢紊乱，产生包括游离脂肪酸（FFA）和内毒素（LPS）等在内的代谢产物，一旦体内的FFA与LPS增加，可通过巨噬细胞表面的TLR4受体使其向M1型巨噬细胞极化（即M1/M2比例增加），同时引起Th1/Th2 、Th17/Treg比值增高。极化的巨噬细胞和辅助性T细胞将诱导机体产生慢性低度炎症并参与动脉粥样硬化、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝及肥胖的病理生理过程。如果慢性低度炎症损伤组织器官，并形成2个或2个以上的前述代谢性疾病，则可考虑诊断为MIS。胡教授及其团队与上海7家医院合作，以2型糖尿病住院患者（4711例）为研究对象，发现合并有动脉粥样硬化者高达80.9%，高血压占64.4%，肥胖/超重占61.7%，非酒精性脂肪肝占57.3%，代谢综合征的检出率则为 57.0%。胡仁明教授的研究发现2型糖尿病患者中MIS及其组分的检出率高更有利于心血管疾病风险预测。


三、 1型糖尿病的分级诊疗：路在何方？
        本次论坛邀请了政府、医生、患者以及互联网公司等代表共同讨论1型糖尿病的分级诊疗之路。国家卫生计生委陈凯副处长报告了当前基层卫生的基本情况及面临的挑战，基于此提出了基层卫生发展与改革的重点应概括为通过适当的政策引导群众自愿在基层就医，主要应提升基层服务能力从而进一步推动分级诊疗制度的建设。分级诊疗制度建设是一项系统工程，需要多个部门联动发展，而基层卫生服务体系则是基础。刘煜教授作为医生代表用临床工作中实际的病例总结了我国1型糖尿病的现状，总体而言不容乐观，突出表现在以下方面：1）血糖控制差，并发症多；2）长期存活者少；3）接受糖尿病教育机会少；4）经济负担重；5）在升学和就业中遭遇阻力。针对现状，刘教授总结了他们科室为实现疾病的管理和分级诊疗所采取的实际措施：1）移动医疗，建立多个微信群，方便与患者和省内其他医院的交流；2）医学继续教育，每年举办糖尿病论坛；3）社会公益活动，如义诊和儿童糖尿病夏令营；4）双向转诊，实现社区、基层医院和大中型医院的转诊；5）心理疏导；6）政府支持。刘教授认为分级诊疗中仍然存在许多问题，其完善仍然任重而道远。张琪既是一位1型糖尿病患者又是北京儿童医院儿科研究所职工，致力于糖尿病同伴教育工作。她从患者的视角看1型糖尿病生存和诊疗现状，提出初诊患者一般都无所适从，长病程患者则抱着经验为上的错误观念，选择远离医疗机构，故要改善1型糖尿病的现状还需要多方共同努力，该病的分级诊疗可总结为机遇与挑战并行。互联网公司代表冯燕飞在报告中强调了互联网在疾病分级诊疗中的重要作用，医生能够借助互联网平台发现1型糖尿病患者，根据其具体情况建议患者进一步前往线下医院进行治疗，能够利用互联网及手机客户端等让患者在院内治疗期间进行疾病相关知识学习，如糖类计算和胰岛素泵使用等小知识，待患者病情稳定后在家持续治疗的过程中，互联网能够成为患者与医院之间的交流桥梁，对于疾病治疗方案存在困惑时均可以向互联网平台咨询，使患者能够通过互联网微笑面对糖尿病。


四、 国际糖尿病防治新观点
        ADA更新了2016年糖尿病诊疗指南，与此同时美国内分泌医师协会（AACE）与美国内分泌学会（ACE）联合颁布了2016年新版2型糖尿病患者综合治疗的共识声明，两者均对既往的方案进行了更新，且两者之间侧重点也有所不同。Zhenqi Liu教授为大家解读了ADA与AACE/ACE糖尿病指南间的差异。ADA的新版指南更加强调个体化管理与共同决策，指南中指出不再用“diabetic”一词来定义人，以后“diabetic”只能用来形容糖尿病相关并发症。另外，由于肥胖、缺乏体力活动以及吸烟对糖尿病患者的健康有极大影响，故指南强调了生活方式和行为改变的重要性。AACE/ACE的指南旨在帮助医生建立和维持理想的个体化HbA1c（即对于未合并其他严重疾病且低血糖风险低的患者，目标定为HbA1c≤6.5％；对合并其他严重疾病且存在低血糖风险的患者，目标为HbA1c＞6.5％）和血糖控制目标（包括空腹与餐后血糖）。该指南同样强调个体化管理，指出需根据患者特征、净花费对患者的影响、处方限制及个人偏好等选择个体化治疗方案，但更侧重于为2型糖尿病并发症、合并症的管理提供临床指导，除降糖治疗外，这一指南性文件还结合现有的临床研究证据，对糖尿病患者的血压与血脂管理措施给出了推荐，具有较好的借鉴价值。
        纪立农教授则针对糖尿病的防治给出了国际糖尿病联盟（IDF）的专家观点，作为IDF-WPR候任主席纪教授就目前全球糖尿病防控情势进行了汇报，重点是让糖尿病的发病和防治情况得到全球关注。糖尿病是患者、家庭、卫生系统和国家的重大经济负担，已成为当前经济发展的重要阻碍之一，故糖尿病已不单单是一个医学问题，更是一个社会问题。这样的现实情况需要引起整个社会的重视，需要国家和政府的干预，更需要系统方法来加以预防。
Xiangbing Wang教授则针对非1型糖尿病酮症酸中毒（DKA）的诊断与治疗展开了讨论，Wang教授用生动的临床病例向我们介绍并总结了非1型糖尿病DKA的临床特征，以及非典型DKA的症状与体征，如某些初期看起来良性的症状，如恶心呕吐、乏力、腹痛和进行加重的多饮等，经验不足的医生可能会考虑胃肠型流感。在2型糖尿病患者中DKA的发生发展较1型糖尿病而言进展更缓慢，还可能会伴随有心肌梗塞、脑卒中或是难以控制的感染等，2型糖尿病患者发生DKA很多会被忽视或者误诊。


五、 糖尿病精准治疗
        贾伟平教授、纪立农教授、Zhenqi Liu教授、刘静教授和杨立勇教授作为讲者代表讨论了糖尿病精准治疗之路的现状与未来。首先，糖尿病的分类逐渐精确化，糖尿病的分型包括1型糖尿病、2型糖尿病（占85～90％）、妊娠糖尿病以及其他特殊类型，各类型糖尿病的病因机制均有所不同，环境因素和遗传因素分别在各类型糖尿病的发生发展中所起的作用也不同。作为其他特殊类型糖尿病的MODY是一组以β细胞功能缺陷为特征的常染色体显性遗传疾病，分子病因明确，可实现患者的个体化诊疗与遗传咨询。中国人群中2型糖尿病的比例最高，其临床特点包括中心性肥胖和β细胞功能障碍，相较于欧裔人群，中国人群在肥胖程度较低时即发生糖尿病。在一项规模最大的东亚人群2型糖尿病GWAS研究中发现PAX4（rs10229583）是中国人2型糖尿病的新易感基因，然而2型糖尿病是多基因病，单个位点的效应较为有限，但遗传风险评分（GRS）对糖尿病发生具有一定预测作用，随着遗传风险的增加（GRS 1-3），发病风险也相应增加。糖尿病的精准治疗还应考虑到遗传因素对药物疗效的影响，目前已有评价2型糖尿病易感位点对新诊断患者降糖药物疗效影响的临床研究，构建口服降糖药疗效预测模型，精确预测糖尿病患者个体化用药效果。


六、 糖尿病治疗转化医学
        Feng Liu教授报告了脂肪组织信号传导与调控在代谢与衰老中的作用研究。Liu教授的研究聚焦于哺乳动物中的mTOR1，它在细胞内由于与不同分子结合而以复合物1和2的形式存在。已有的动物研究已发现通过抑制mTORC1信号通路能够延长寿命。近年来它已成为代谢、衰老和肿瘤等许多领域的共同研究热点。Liu教授的研究主要：1）探讨mTORC1信号通路在脂肪组织中的作用；2）抑制脂肪组织中的mTORC1通路能否改善代谢及延缓衰老。研究发现通过敲除上游信号分子Rheb能够抑制mTORC1信号通路，起到改善糖代谢等作用，这是因为Rheb/mTORC1能够维持PDE4D5的活性，后者对PKA信号通路和产热起到负调控作用。然而另一议题，关于mTORC1与延缓衰老仍然在研究中。Y. Eugene Chen教授则向我们展示了不饱和脂肪酸的亚硝基化，从其信号作用到治疗应用的研究。硝基化脂肪酸是一类具有抗炎作用的脂类，陈教授简要介绍了硝基化脂肪酸抗炎相关的信号通路，如PPARγ、NF-κB、AT1R受体以及Keap1/Nrf2等通路，以及应用于糖尿病和心血管疾病中的治疗潜力。吴家睿教授则向我们介绍了基于系统生物学的个体化营养，提倡人类社会已经进入了健康医学时代，不再只将关注点放在如何诊断和治疗疾病，而是如何通过社会系统和保健系统发挥监测、干预等作用来维持个体健康，尤其是饮食类型。一项发表于Nature Communications期刊的交换饮食试验研究设计让非洲裔美国人尝试两周南非人的习惯饮食（低脂、高纤维食物），而南非当地的黑人则尝试两周美式餐点（高脂、低纤维食物），研究发现两组个体血液和尿液的代谢组学发生了改变，具体表现为美国受试者肠道细胞的更替率大幅度减缓，炎症标记物明显降低，提示癌症风险降低；南非受试者肠道细胞的更替率则明显加快，炎症标记物明显提高，意味着癌症风险增加。虽然正确的群体营养观在一定程度上能够起到引导作用，然而在精准医学的指导下我们应该从群体营养过渡到个体营养的研究中来，例如不同个体对食物的血糖应答水平是不一样的，开展个体化营养干预能够真正进入人类健康的“4P”时代，即个体化（Personalized）、预测（Predictive）、干预（Preemptive）和参与（Participatory）。王从义教授的报告主题为β细胞和树突状细胞中ALR独特基因组编码保护性决定子治疗1型糖尿病，从基础研究向临床应用展望。


七、 小结
        另有25篇壁报交流内容限于篇幅在此不重复介绍，同时还评选出10篇优秀论文并予以颁发证书。会议期间还召开了国家代谢性疾病临床医学研究中心第五次工作会议。
        湘雅国际糖尿病免疫学论坛已成为国内外糖尿病学界的“知名品牌”，为广大糖尿病临床和基础工作者提供了高水平的学术交流平台，为推动我国糖尿病与免疫学相关领域的研究和应用起到了重要作用。